Alzheimer und Frontotemporale Demenz

Untersuchte Gene bei Alzheimer Demenz:   

APP, PSEN1, PSEN2

Untersuchte Gene bei Frontotemporaler Demenz:   

MAPT, GRN, C9jorf72, TARDBP, FUS, CHMP2B, VCP

Anforderungsschein

Klinische Symptomatik

Zu den familiären Demenzen zählen die Familiäre Alzheimer Demenz (FAD) und die Frontotemporale Demenz (FTD).

Klinisch ist die FAD von anderen Formen der Alzheimer Demenz nicht zu unterscheiden. Allerdings manifestiert sie sich in der Regel früher, weshalb sie zu der Gruppe der early-onset Alzheimer’s diseases (EOAD) zählt. Von einer EOAD spricht man bei einem Manifestationsalter der dementiellen Symptomatik vor dem 60. Lebensjahr. In dieser Gruppe leiden etwa 13% an einer FAD.

Bei der FTD handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine progressive Neurodegeneration im Bereich des Frontal- und Temporallappens gekennzeichnet sind. Klinisch stehen Veränderungen der Persönlichkeit und der Sprachfertigkeit am Beginn der Symptomatik im Vordergrund. Aufgrund der Verhaltensauffälligkeiten kommt es nicht selten zur Fehldiagnose einer Depression oder eines Burn-out-Syndroms. Erst in späteren Stadien kommt es zur Manifestation der dementiellen Symptomatik. Bei etwa 15% aller Demenzformen handelt es sich um eine FTD, wobei ca. 5-10% mit einem autosomal dominanten Erbgang monogen erblich sind (s. oben). In diesen Fällen werden ein frühes Manifestationsalter und eine familiäre Belastung dementieller Erkrankungen häufig beobachtet.

Genetik

Im Gegensatz zu allen anderen Formen der Alzheimer Demenz handelt es sich bei der FAD um eine monogen erbliche Krankheit, bei der eine Mutation in einem Gen krankheitsauslösend ist (autosomal-dominanter Erbgang). Bislang konnten 3 Gene für die FAD identifiziert werden. Es handelt sich um PSEN1 (Presenilin 1) auf Chromosom 14q24, PSEN2 (Presenilin 2) auf Chromosom 1q42 und APP (Amyloid Precursor Protein) auf Chromosom 21q21. Aufgrund der autosomal-dominanten Vererbung haben erstgradig Angehörige von Mutationsträgern in diesen Genen eine Wahrscheinlichkeit von 50%, die Mutation ebenfalls zu tragen und an einer Alzheimer Demenz zu erkranken.

Mutationen in 3 Genen liegen der Mehrzahl monogener FTD-Formen zugrunde: MAPT (Microtubule-Associated Protein Tau) auf Chromosom 17q21, GRN (Granulin) auf Chromosom 17q21 und C9orf72 (Chromosome 9 Open Reading Frame 72) auf Chromosom 9p21. Darüber hinaus sind Mutationen in den Genen TARDBP (TAR DNA Binding Protein) auf Chromosom 1p36, CHMP2B (Chromatin Modifying Protein 2B) auf Chromosom 3p11, VCP (Valosin Containing Protein) auf Chromosom 9p13 und FUS (Fused In Sarcoma) auf Chromosom 16p11 bei Patienten mit einer FTD gefunden worden.

Indikationen für eine molekulargenetische FAD-/FTD-Abklärung

Verdacht auf eine FAD oder FTD, wobei die molekulargenetische Abklärung bei jungem Manifestationsalter und einer positiven Familienanamnese indiziert ist. Nachfolgender Tabelle ist die Wahrscheinlichkeit eines Mutationsnachweises in einem der autosomal-dominant erblichen FAD- oder FTD-Gene zu entnehmen (Loy et al., Lancet 2014, 383:828-840).