Lippen-Kiefer-Gaumenspalten

Genetische Ursachen Orofazialer Spalten

Im Projekt „Genetische Ursachen Orofazialer Spalten“ werden die genetischen Ursachen von Lippenspalten, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Gaumenspalten erforscht. Orofaziale Spalten gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. Dass an ihrer Entstehung genetische Faktoren beteiligt sind, ist seit Langem aus epidemiologischen Studien bekannt. Wie die genetischen Faktoren im Detail beschaffen sind und zusammenwirken, ist hingegen noch weitgehend ungeklärt.

Klinik und Genetik

Unter dem Begriff „orofaziale Spalte“ wird eine Vielzahl von Spaltformen zusammengefasst. Die häufigen Unterformen – auch „typische Gesichtsspalten“ genannt – werden, basierend auf epidemiologischen Daten und Erkenntnissen zur Embryonalentwicklung, in Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (LKGS) und Gaumenspalten (GS) eingeteilt. Bei der LKGS sind stets die Lippe und/oder der Alveolarfortsatz (Kiefer) betroffen, eine Spalte im Gaumen kann fakultativ vorliegen. Bei der GS ist der Gaumen gespalten, Lippe und Alveolarfortsatz hingegen sind intakt. Beide Spaltformen weisen eine große Variabilität hinsichtlich der betroffenen fazialen Strukturen, der Ausdehnung innerhalb dieser Strukturen und der Seitigkeit auf. So können die LKGS sowohl rechts-, links- als auch beidseitig auftreten. GS können den harten Gaumen, den weichen Gaumen oder beides betreffen.

Etwa 70% der LKGS und ca. 50% der GS treten isoliert, d.h. ohne weitere körperliche Anomalien auf, und werden als „nicht-syndromale“ Spalten bezeichnet. Formalgenetische und epidemiologische Studien haben gezeigt, dass nicht-syndromale LKGS und nicht-syndromale GS multifaktoriell bedingt sind – es wird entsprechend postuliert, dass mehrere genetische Risikofaktoren im Zusammenspiel miteinander und äußeren Risikofaktoren zur Entstehung der Spalte in der Embryonalphase führen. Bislang sind die ursächlich beteiligten genetischen Faktoren aber nur bruchstückhaft bekannt, und die bisherigen Erkenntnisse sind nicht für die Anwendung in der medizinisch-genetischen Routinediagnostik geeignet: Die Untersuchung eines einzelnen Betroffenen mit nicht-syndromaler LKGS auf die bislang dafür bekannten genetischen Risikofaktoren hat für den einzelnen Betroffenen und seine Angehörigen derzeit keine Aussagekraft. Weder könnte die Einschätzung „nicht-syndromal“ auf diese Weise gesichert werden, noch wäre eine derartige Untersuchung dazu geeignet, eine nicht-syndromale LKGS „vorherzusagen“. Dank intensiver Forschungsbemühungen sind aber in den letzten Jahren mehrere Regionen (genetische Loci) im humanen Genom identifiziert worden, in denen ursächliche Faktoren vermutet werden, und jetzt im Zuge weiterer Forschungsprojekte näher eingegrenzt werden sollen. Dies ist unter anderem Ziel unserer Forschungsarbeiten und unserer Studie.

LKGS und GS sind außerdem im Zuge einer Vielzahl seltener, übergeordneter Krankheitsbilder (Syndrome) beschrieben worden. Sowohl hinsichtlich ihrer Ursachen als auch ihres Erscheinungsbildes sind diese Syndrome sehr unterschiedlich. Ursächlich sind in aller Regel genetische Veränderungen, die meist eine hohe Penetranz haben, prinzipiell vererbbar sind und häufig einem monogen Erbgang folgen. Für viele dieser Syndrome wurde die genetische Ursache bereits idenitifziert. Dabei kann es sich um lichtmikroskopisch sichtbare numerische chromosomale Aberrationen (z.B. Trisomie 13), um strukturelle chromosomale Aberrationen (z.B. DiGeorge-Syndrom) oder um Punktmutationen einzelner autosomaler Gene (z.B. Van der Woude-Syndrom) oder X-chromosomaler Gene (z.B. Opitz-G/BBB-Syndrom) handeln.

Häufig wird die Frage nach der Wiederholungswahrscheinlichkeit für z.B. Geschwister, Kinder oder entferntere Verwandte von Betroffenen gestellt. Je nach ursächlicher genetischer Veränderung kann diese Wahrscheinlichkeit verhältnismäßig hoch bis äußerst gering sein. Um eine präzisere Aussage zu treffen, muss geklärt werden, ob die Spalte beim Betroffenen isoliert oder im Rahmen eines Syndroms aufgetreten ist. Diese Einschätzung, die sich an klinischen Befunden des Betroffenen sowie seiner Anamnese und Familiengeschichte orientiert, kann im Zuge einer humangenetischen Beratung erfolgen. Bestehen konkrete Hinweise auf ein bestimmtes übergeordnetes Syndrom, so kann dieser Verdachtsdiagnose unter Umständen mittels spezifischer genetischer Diagnostik an einer Blutprobe nachgegangen werden.

Forschungskonzept

Das übergeordnete Ziel unserer Forschungsarbeiten ist ein besseres Verständnis der Ätiologie nicht-syndromaler orofazialer Spalten.

Hierzu haben im Jahre 2004 damit begonnen, eine große Zahl von DNA-Proben von Betroffenen (Patienten mit nicht-syndromaler LKGS oder nicht-syndromaler GS), ihren Angehörigen und Kontrollpersonen zu sammeln. Unterstützt wurden wir dabei unter anderem von der Poliklinik für Kieferorthopädie sowie der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie am Universitätsklinikum Bonn. Das Kollektiv wird laufend erweitert, wir freuen uns auch weiterhin über Teilnehmer an unserer Studie. Die DNA-Proben sind die Basis der im Folgenden kurz dargestellten molekulargenetischen Arbeiten.

Wir verfolgen verschiedene molekulargenetische Strategien zur Identifizierung von Genen/genetischen Loci, die ursächlich an der Pathogenese nicht-syndromaler LKGS und GS beteiligt sind. Im Fokus unserer Arbeiten liegt derzeit die nicht-syndromale LKGS, da wesentlich mehr unserer Studienteilnehmer eine LKGS haben.

Bislang wurden eine Kopplungsstudie, mehrere Sequenzierungsstudien und zahlreiche Assoziationsanalysen an Kandidaten-Genen sowie zwei genomweite Assoziationsanalysen vorgenommen. Wir führten außerdem die Daten unserer genomweiten Assoziationsstudie mit den Ergebnissen einer genomweiten Assoziationsstudie eines US-amerikanischen Konsortiums in einer Meta-Analyse zusammen, und untersuchten die Risiko-Gen-Orte für die nicht-syndromale Lippen-Kiefer-Gaumenspalte hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf faziale Maße in der Allgemeinbevölkerung. Unsere Arbeitsgruppe hat damit in den letzten Jahren einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der genetischen Ätiologie der nicht-syndromalen LKGS geleistet.

Zum kompletten Verständnis der Ätiologie der nicht-syndromalen LKGS und GS sowie der ihr unterliegenden molekularen Prozesse werden zunehmend interdisziplinäre Untersuchungen benötigt, in denen genetische, bioinformatische und funktionelle Expertisen zusammengeführt werden. Unsere Arbeitsgruppe hat dafür internationale Kollaborationen etabliert.

Ein besseres Verständnis der genetischen Ursachen wird präzisere Aussagen zu Wiederholungswahrscheinlichkeiten von Betroffenen und ihren Familien in der genetischen Beratung ermöglichen. Zukünftig könnte dann pränatal nach mittels Ultraschall gestellter Diagnose „orofaziale Spalte“ auch das Spektrum prognostisch relevanter genetischer Untersuchungen deutlich erweitert werden. Zudem stellt die Kenntnis der genetischen Ätiologie eine solide Basis für die zukünftige Entwicklung spezifischer präventiver Maßnahmen dar.

Unsere Projektleiter

PD Dr. med. Elisabeth Mangold

Oberärztin Fachärztin für Humangenetik

Tel. BMZ: 0228 – 287 – 51008
E-Mail: e.mangold@uni-bonn.de

Unsere Mitarbeiter

Dr. rer. nat. Nina Ishorst

Wissenschaftliche Mitarbeiterin

Tel. Genomics: 0228 – 73 – 5838
E-Mail: nina.ishorst@uni-bonn.de

Selina Hölzel

Doktorandin

E-Mail: selina.hoelzel@uni-bonn.de

Publikationen und Pressemitteilungen

A post GWAS association study of SNPs associated with cleft lip with or without cleft palate in submucous cleft palate.

Reiter R, Brosch S, Goebel I, Ludwig KU, Pickhard A, Högel J, Schlömer G, Mangold E, Kubisch C, Borck G.

Am J Med Genet A. 2015: 167A(3):670-3.

Compound heterozygosity of low-frequency promoter deletions and rare loss-of-function mutations in TXNL4A causes Burn-McKeown syndrome.

Wieczorek D, Newman WG, Wieland T, Berulava T, Kaffe M, Falkenstein D, Beetz C, Graf E, Schwarzmayr T, Douzgou S, Clayton-Smith J, Daly SB, Williams SG, Bhaskar SS, Urquhart JE, Anderson B, O’Sullivan J, Boute O, Gundlach J, Czeschik JC, van Essen AJ, Hazan F, Park S, Hing A, Kuechler A, Lohmann DR, Ludwig KU, Mangold E, Steenpaß L, Zeschnigk M, Lemke JR, Lourenco CM, Hehr U, Prott EC, Waldenberger M, Böhmer AC, Horsthemke B, O’Keefe RT, Meitinger T, Burn J, Lüdecke HJ, Strom TM.

Am J Hum Genet. 2014: 95(6):698-707.

Whole exome sequencing of distant relatives in multiplex families implicates rare variants in candidate genes for oral clefts.

Bureau A, Parker MM, Ruczinski I, Taub MA, Marazita ML, Murray JC, Mangold E, Noethen MM, Ludwig KU, Hetmanski JB, Bailey-Wilson JE, Cropp CD, Li Q, Szymczak S, Albacha-Hejazi H, Alqosayer K, Field LL, Wu-Chou YH, Doheny KF, Ling H, Scott AF, Beaty TH.

Genetics. 2014: 197(3):1039-44.

Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate: Increased burden of rare variants within Gremlin-1, a component of the bone morphogenetic protein 4 pathway.

Al Chawa T, Ludwig KU, Fier H, Pötzsch B, Reich RH, Schmidt G, Braumann B, Daratsianos N, Böhmer AC, Schuencke H, Alblas M, Fricker N, Hoffmann P, Knapp M, Lange C, Nöthen MM, Mangold E.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014: 100(6):493-8.

Strong support for association of variants around FOXE1 and orofacial clefting.

Ludwig KU, Böhmer AC, Rubini M, Mossey PA, Herms S, Nowak S, Reutter H, Alblas MA, Lippke B, Barth S, Paredes-Zenteno M, Muñoz-Jimenez SG, Ortiz-Lopez R, Kreusch T, Hemprich A, Martini M, Braumann B, Jäger A, Pötzsch B, Molloy A, Peterlin B, Hoffmann P, Nöthen MM, Rojas-Martinez A, Knapp M, Steegers-Theunissen RP*, Mangold E*

J Dent Res. 2014: 93(4):376-81.

Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in arab populations: genetic analysis of 15 risk loci in a novel case-control sample recruited in Yemen.

Aldhorae KA, Böhmer AC, Ludwig KU, Esmail AH, Al-Hebshi NN, Lippke B, Gölz L, Nöthen MM, Daratsianos N, Knapp M, Jäger A, Mangold E.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014: 100(4):307-13.

Evaluating eight newly identified susceptibility loci for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a Mesoamerican population.

Ludwig KU, Wahle P, Reutter H, Paredes-Zenteno M, Muñoz-Jimenez SG, Ortiz-Lopez R, Böhmer AC, Tessmann P, Nowak S, Nöthen MM, Knapp M, Rojas-Martinez A, Mangold E

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014: 100(1):43-7

Properties of permutation-based gene tests and controlling type 1 error using a summary statistic based gene test.

Swanson DM, Blacker D, AlChawa T, Ludwig KU, Mangold E, Lange C

BMC Genet 2013: 14(1):108

Genome-wide analysis of parent-of-origin effects in non-syndromic orofacial clefts.

Garg P*, Ludwig KU*, Böhmer AC, Rubini M, Steegers-Theunissen R, Mossey PA, Mangold E, Sharp AJ

Eur J Hum Genet doi: 10.1038/ejhg.2013.235.

Analysis of susceptibility loci for nonsyndromic orofacial clefting in a European trio sample.

Böhmer AC, Mangold E, Tessmann P, Mossey PA, Steegers-Theunissen RP, Lindemans J, Bouwman-Both M, Rubini M, Franceschelli P, Aiello V, Peterlin B, Molloy AM, Nöthen MM, Knapp M, Ludwig KU

Am J Med Gen A 2013: 161A:2545–2549.

Confirming genes influencing risk to cleft lip with/without cleft palate in a case-parent trio study.

Beaty TH, Taub MA, Scott AF, Murray JC, Marazita ML, Schwender H, Parker MM, Hetmanski JB, Balakrishnan P, Mansilla MA, Mangold E, Ludwig KU, Nöthen MM, Rubini M, Elcioglu N, Ruczinski I

Hum Genet 2013: 132(7):771-81

Resequencing of VAX1 in patients with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate.

Nasser E*, Mangold E*, Tradowsky DC, Fier H, Becker J, Boehmer AC, Herberz R, Kluck N, Barth S, Wahle P, Nowak S, Reutter H, Reich RH, Lauster C, Braumann B, Kreusch T, Hemprich A, Pötzsch B, Kramer F-J, Knapp M, Lange C, Nöthen MM, Ludwig KU

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012: 94(11):925-33.

„Location, Location, Location“: A spatial approach to for rare-variant analysis and an application to a study on nonsyndromic cleft lip.

Fier H, Won S, Prokopenko D, AlChawa T, Ludwig KU, Pagano M, Fimmers R, Mangold E, Lange C

Bioinformatics 2012: 28(23):3027-33.

Evaluating SKI as a candidate gene for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Mangold E, Reutter H, León-Cachón RBR, Ludwig KU, Herms S, Chacón-Camacho O, Ortiz-López R, Paredes-Zenteno M, Arizpe-Cantú A, Muñoz-Jiménez SG, Nowak S, Kramer F-J, Wienker TF, Nöthen MM, Knapp M, Rojas-Martínez A

Eur J Oral Sci 2012: 120(5):373-7.

Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate identify six new risk loci.

Ludwig KU*, Mangold E*, Herms S, Nowak S, Reutter H, Paul A, Becker J, Herberz R, AlChawa T, Nasser E, Böhmer AC, Mattheisen M, Alblas MA, Barth S, Kluck N, Lauster C, Braumann B, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Daratsianos N, Kreusch T, Murray JC, Marazita ML, Ruczinski I, Scott AF, Beaty TH, Kramer F-J, Wienker TF, Steegers-Theunissen RP, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Lange C, Cichon S, Propping P, Knapp M*, Nöthen MM*

Nat Genet 2012: 44(9):968-71.

Is it rare or common?

Adhikari K, AlChawa T, Ludwig K, Mangold E, Laird N, Lange C

Genet Epidemiol 2012: 36(5):419-29.

On the Analysis of Sequence Data: Testing for Disease Susceptibility Loci using Patterns of Linkage Disequilibrium.

Lipman PJ, Yip W-K, Al Chawa T, Ludwig KU, Mangold E, Lange C

Genet Epidemiol 2011: 35(8):880-886.

Breakthroughs in the Genetics of orofacial clefting.

Mangold E, Ludwig KU, Nöthen MM

Trends Mol Med 2011: 17(12):725-733. Review.

Genetic determination of human facial morphology: links between cleft-lips and normal variation.

Boehringer S, van der Lijn F, Liu F, Günther M, Sinigerova S, Nowak S, Ludwig KU, Herberz R, Klein S, Hofman A, Uitterlinden AG, Niessen WJ, Breteler MMB, van der Lugt A, Wurtz RP, Nöthen MM, Horsthemke B, Wieczorek D, Mangold E*, Kayser M*

Eur J Hum Genet 2011: 19(11):1192-1197.

FAF1, a gene that is disrupted in cleft palate and has conserved function in zebrafish.

Ghassibe-Sabbagh M, Desmyter L, Langenberg T, Claes F, Boute O, Bayet B, Pellerin P, Hermans K, Backx L, Mansilla MA, Imoehl S, Nowak S, Ludwig KU, Baluardo C, Ferrian M, Mossey P, Nöthen M, Dewerchin M, François G, Revencu N, Vanwijck R, Hecht J, Mangold E, Murray J, Rubini M, Vermeesch JR, Poirel HA, Carmeliet P, Vikkula M

Am J Hum Genet 2011: 88(2):150-161.

SUMO1 as a candidate gene for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate: no evidence for the involvement of common or rare variants in Central European patients.

Almeida de Assis N, Nowak S, Ludwig KU, Reutter H, Vollmer J, Heilmann S, Kluck N, Lauster C, Braumann B, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch B, Knapp M, Wienker TF, Kramer F-J, Hoffmann P, Nöthen MM, Mangold E

Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011: 75(1):49-52.

Susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 10q25 confers risk in Estonian patients.

Nikopensius T, Birnbaum S, Ludwig KU, Jagomägi T, Saag M, Herms S, Knapp M, Hoffmann P, Nöthen MM, Metspalu A, Mangold E

Eur J Oral Sci 2010: 118(3):317-9.

Genetic risk factors for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in a Mesoamerican population: Evidence for IRF6 and variants at 8q24 and 10q25.

Rojas-Martinez A, Reutter H, Chacon-Camacho O, Leon-Cachon RBR, Munoz-Jimenez SG, Nowak S, Becker J, Herberz R, Ludwig KU, Paredes-Zenteno M, Arizpe-Cantú A, Raeder S, Herms S, Ortiz-Lopez R, Knapp M, Hoffmann P, Nöthen MM, Mangold E

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010: 88: 535–537.

Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Mangold E*, Ludwig KU*, Birnbaum S*, Baluardo C, Ferrian M, Herms S, Reutter H, Almeida de Assis N, Al Chawa T, Mattheisen M, Steffens M, Barth S, Kluck N, Paul A, Becker J, Lauster C, Schmidt G, Braumann B, Scheer M, Reich RH, Hemprich A, Pötzsch S, Blaumeiser B, Moebus S, Krawczak M, Schreiber S, Meitinger T, Wichmann E, Steegers-Theunissen RP, Kramer F-J, Cichon S, Propping P, Wienker TF, Knapp M, Rubini M, Mossey PA, Hoffmann P, Nöthen MM

Nat Genet 2010: 42(1):24–26.

Genome-wide linkage scan of nonsyndromic orofacial clefting in 91 families of central European origin.

Mangold E, Reutter H, Birnbaum S, Walier M, Mattheisen M, Henschke H, Lauster C, Schmidt G, Schiefke F, Reich RH, Scheer M, Hemprich A, Martini M, Braumann B, Krimmel M, Opitz C, Lenz JH, Kramer FJ, Wienker TF, Nöthen MM, Diaz Lacava A

Am J Med Genet A 2009: 149A(12):2680-94.

IRF6 gene variants in Central European patients with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Birnbaum S, Ludwig KU, Reutter H, Herms S, Almeida de Assis N, Diaz-Lacava A, Barth S, Lauster C, Schmidt G, Scheer M, Saffar M, Martini M, Reich RH, Schiefke F, Hemprich A, Pötzsch S, Pötzsch B, Wienker TF, Hoffmann P, Knapp M, Kramer F-J, Nöthen MM, Mangold E

Eur J Oral Sci 2009: 117:766–769.

Replication of novel susceptibility locus for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24 in Estonian and Lithuanian patients.

Nikopensius T, Ambrozaitytė L, Ludwig KU, Birnbaum S, Jagomägi T, Saag M, Matulevičienė A, Linkevičienė L, Herms S, Knapp M, Hoffmann P, Nöthen MM, Kučinskas V, Metspalu A, Mangold E

Am J Med Genet A 2009: 149A(11):2551-2553.

Transforming growth factor-beta receptor type 1 (TGFBR1) is not associated with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in patients of Central European descent.

Reutter H, Birnbaum S, Mende M, de Assis NA, Hoffmann P, Lacava AD, Herms S, Braumann B, Scheer M, Lauster C, Schmidt G, Schiefke F, Dunsche A, Martini M, Knapp M, Kramer FJ, Nöthen MM, Mangold E

Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009: 73(10):1334-8.

Key susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24.

Birnbaum S*, Ludwig KU*, Reutter H, Herms S, Steffens M, Rubini M, Baluardo C, Ferrian M, Almeida de Assis N, Alblas MA, Barth S, Freudenberg J, Lauster C, Schmidt G, Scheer M, Braumann B, Bergé SJ, Reich RH, Schiefke F, Hemprich A, Pötzsch S, Steegers-Theunissen RP, Pötzsch B, Moebus S, Horsthemke B, Kramer F-J, Wienker TF, Mossey PA, Propping P, Cichon S, Hoffmann P, Knapp M, Nöthen MM*, Mangold E*

Nat Genet 2009: 41(4):473–477.

Further evidence for the involvement of MYH9 in the etiology of non-syndromic cleft lip with or without cleft palate.

Birnbaum S, Reutter H, Mende M, de Assis NA, Diaz-Lacava A, Herms S, Scheer M, Lauster C, Braumann B, Schmidt G, Martini M, Hemprich A, Pötzsch S, Knapp M, Nöthen MM, Kramer FJ, Mangold E

Eur J Oral Sci. 2009: 117(2):200-3.

TGFB3 displays parent-of-origin effects among central Europeans with nonsyndromic cleft lip and palate.

Reutter H, Birnbaum S, Mende M, Lauster C, Schmidt G, Henschke H, Saffar M, Martini M, Lauster R, Schiefke F, Reich RH, Braumann B, Scheer M, Knapp M, Nöthen MM, Kramer FJ, Mangold E

J Hum Genet. 2008: 53(7):656-61.

Family-based association study of the MTHFR polymorphism C677T in patients with nonsyndromic cleft lip and palate from central Europe.

Reutter H, Birnbaum S, Lacava AD, Mende M, Henschke H, Bergé S, Braumann B, Lauster C, Schiefke F, Wenghoefer M, Saffar M, Reich R, Scheer M, Kramer FJ, Knapp M, Mangold E.

Cleft Palate Craniofac J. 2008: 45(3):267-71.

Mutation screening in the IRF6-gene in patients with apparently nonsyndromic orofacial clefts and a positive family history suggestive of autosomal-dominant inheritance.

Birnbaum S, Reutter H, Lauster C, Scheer M, Schmidt G, Saffar M, Martini M, Hemprich A, Henschke H, Kramer FJ, Mangold E.

Am J Med Genet A. 2008: 146A(6):787-90.

A family-based association study in Central Europeans: no evidence for the cystathionine beta-synthase c.844ins68 gene variant as a risk factor for non-syndromic cleft lip and palate.

Birnbaum S, Reutter H, Mende M, Díaz-Lacava A, Henschke H, Bergé SJ, Braumann B, Lauster C, Hemprich A, Wenghoefer M, Saffar M, Reich RH, Scheer M, Knapp M, Kramer FJ, Mangold E.

Am J Med Genet A. 2007: 143(2):205-7.