Das g4b-Konsortium (genes for barrett‘s) beschäftigt sich mit der Aufklärung der genetischen und zellbiologischen Ursachen des Barrett-Ösophagus und des Barrett-Karzinoms. Die molekulargenetischen Analysen von g4b werden am Institut für Humangenetik des Universitätsklinikum Bonn durchgeführt. Zur Webpage von g4b gelangen sie unter www.barrett-konsortium.de.
Klinik und Genetik
Der Barrett-Ösophagus entsteht zumeist als Folge einer Reflux-Erkrankung, bei der die Magensäure in die Speiseröhre (Ösophagus) zurückfließt. Etwa 10% aller Patienten mit einer Reflux-Ösophagitis, d. h. mit einer Entzündung der unteren Speiseröhre infolge einer Reflux-Erkrankung, entwickeln einen Barrett-Ösophagus. Dabei kommt es zu typischen Veränderungen der Schleimhaut des Ösophagus, die nach dem Britischen Chirurgen Norman Barrett (1903-1979) als Barrett-Ösophagus bezeichnet werden. Symptome können Sodbrennen und Schmerzen im Brustbereich sein.
Die Diagnose des Barrett-Ösophagus kann nur durch eine Speiseröhrenspiegelung (Endoskopie) erfolgen. Hierbei wird auch eine Gewebeprobe (Biopsie) entnommen, die die definitive Diagnose eines Barrett-Ösophagus ermöglicht.
Das Barrett-Karzinom
Bei dem Barrett-Karzinom handelt es sich um Speiseröhrenkrebs, d. h. es befinden sich entartete Zellen (Krebszellen) in der Speiseröhre. Die Erkrankung entwickelt sich aus einem Barrett-Ösophagus, wobei nur ein kleiner Teil von Patienten mit einem Barrett-Ösophagus ein Barrett-Karzinom entwickelt. Allerdings ist die Prävalenz des Barrett-Karzinoms in den letzten Jahren exponentiell angestiegen, woran maßgeblich Umweltfaktoren beteiligt sein werden. Es sind aber auch genetische Faktoren an der Entwicklung eines Barrett-Karzinoms beteiligt. Die Beschwerden des Barrett-Karzinoms treten oft erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Erste Symptome sind Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, Schmerzen hinter dem Brustbein und Gewichtsverlust.
Ebenso wie beim Barrett-Ösophagus wird die Diagnose eines Barrett-Karzinoms in der Regel im Rahmen einer Speiseröhrenspiegelung mit Entnahme einer Gewebeprobe (Biopsie) gestellt. Die anschließende mikroskopische Untersuchung der Gewebeproben durch einen erfahrenen Pathologen gibt dann Aufschluss, ob es sich tatsächlich um ein Barrett-Karzinom handelt.
Die Genetik des Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinoms
Neben Umwelt- sind auch genetische Faktoren ursächlich an der Entstehung eines Barrett-Ösophagus und -Karzinoms beteiligt. Es handelt sich um multifaktorielle Krankheiten, die durch das gleichzeitige Vorliegen von Genveränderungen bzw. Risikovarianten in vielen unterschiedlichen Genen gekennzeichnet sind. In unterschiedlicher und individueller Kombination sowie in Wechselwirkung tragen sie zur Krankheitsdisposition bei. Die zugrundeliegenden Risikogene des Barrett-Ösophagus und -Karzinoms sind aber noch nicht identifiziert. So ist es unklar, weshalb einige Patienten mit einer Reflux-Erkrankung einen Barrett-Ösophagus und einige Patienten mit einem Barrett-Ösophagus ein Barrett-Karzinom entwickeln.
Die Kenntnis der genetischen Risikofaktoren könnte aber dazu beitragen, die zellbiologischen Krankheitsvorgänge zu verstehen. Sie könnten wichtige Informationen für eine bessere Früherkennung, Prognose und Therapie liefern.
Forschungskonzept
Das Ziel des Barrett-Konsortiums liegt in der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen des Barrett-Ösophagus. Die Aufklärung der krankheitsrelevanten Vorgänge könnte zur Entwicklung kausal wirkender Medikamente führen. Darüber hinaus könnten Biomarker entwickelt werden, die eine bessere Prävention für Risikopersonen und Prognose für Betroffene zulassen. Der entscheidende Schritt bei der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen liegt in der Identifikation der genetischen Risikovarianten und -gene.
Die erfolgreiche Aufklärung von multifaktoriellen Krankheiten ist seit wenigen Jahren durch sog. genomweite Assoziationsanalysen (GWAS) möglich. Im Rahmen des Barrett-Konsortiums planen wir die Durchführung dieser modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethode. Sie wurde bislang bei der Erforschung der Ursachen eines Barrett-Ösophagus noch nicht eingesetzt. Genetische Assoziationsanalysen werden an großen Kollektiven von betroffenen Personen und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Es wird untersucht, ob ein bestimmtes Allel einer genetischen Variante häufiger bei Patienten als bei Kontrollen vorkommt. Liegen signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor, stellt das bei den Patienten überrepräsentierte Allel den genetischen Risikofaktor dar. Mittlerweile sind Assoziationsanalysen genomweit möglich. Bei diesen GWAS handelt es sich um die derzeit modernste Methode zur Aufklärung multifaktorieller Krankheiten. GWAS müssen aber an relativ großen Fall-Kontroll-Kollektiven durchgeführt werden, damit die krankheitsverursachenden Allele sicher identifiziert werden können.
Darüber hinaus planen wir umfangreiche Untersuchungen an Gewebeproben von Patienten mit einem Barrett-Ösophagus und -Karzinom, die im Rahmen der diagnostisch relevanten Biopsien entnommen wurden. Hierbei sollen genetische Veränderungen identifiziert werden, die im Rahmen der Entstehung des Barrett-Ösophagus und -Karzinoms neu entstanden sind (sog. somatische Mutationen). Sie sind neben den o. g. Risikovarianten ebenfalls für die Krankheitsmanifestation von Bedeutung. An den Gewebeproben möchten wir zudem die zellbiologischen Folgen der identifizierten genetischen Risikofaktoren untersuchen.
