Die Arbeitsgruppe „Translationale Pharmakogenetik“ beschäftigt sich mit der Implementierung pharmakogenetischer Diagnostik in der Routine Versorgung.

Unsere Forschungsschwerpunkte liegen dabei vor allem in der Etablierung und Validierung neuer technologischer Methoden, Entwicklung neuer bioinformatischer Werkzeuge für die Auswertung pharmakogenetischer Ergebnisse und der Implementierung neuer Workflows für die Routine-Versorgung.

Die Pharmakogenetik untersucht den Einfluss genetischer Varianten auf die individuelle Wirkung, Verträglichkeit und Sicherheit von Arzneimitteln. Sie ist ein zentrales Element der personalisierten Medizin, deren Ziel es ist, medikamentöse Therapien gezielt an die individuellen genetischen und epigenetischen Merkmale jedes einzelnen Patienten anzupassen – anstelle eines allgemeinen ‚One- Fits-All‘-Ansatzes (Abbildung 1).
So können Unterschiede im Erbgut dazu führen, dass ein Wirkstoff bei einer Person besonders gut, bei einer anderen hingegen gar nicht oder mit starken Nebenwirkungen wirkt. Eine im Jahr 2023 durchgeführte Studie hat u.a. gezeigt, dass 93.5% aller Europäer mindestens eine Therapie-relevante genetische Variante tragen (Swen et al. 2023).

Genetische Unterschiede können an verschiedenen Stellen in den Wirkmechanismus von Medikamenten eingreifen – etwa bei deren Aufnahme, Verteilung, Abbau oder Wirkung im Körper. Besonders relevant sind hierbei Gene, die für Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels (z. B. die Cytochrom-P450-Familie wie CYP2D6 oder CYP2C19), Transportproteine (z. B. SLCO1B1) oder molekulare Zielstrukturen (z. B. Rezeptoren oder Enzyme wie VKORC1) codieren.
Varianten in solchen Genen können zum Beispiel beeinflussen, wie schnell oder langsam ein Medikament im Körper abgebaut wird. Dies kann zu individuellen Unterschieden im Dosierungsbedarf, in der Wirksamkeit und im Risiko für Nebenwirkungen führen.

Internationale Leitlinien – etwa vom Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) oder der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) – bieten evidenzbasierte Empfehlungen, wie genetische Testergebnisse in konkrete Therapieentscheidungen überführt werden können. Die klinische Integration solcher Tests kann helfen, Therapieversagen zu vermeiden, Nebenwirkungen zu reduzieren und die Arzneimitteltherapiesicherheit zu erhöhen. Besonders relevant ist dies in klinischen Feldern, in denen Medikamente mit engem therapeutischem Fenster, d.h. hoher Nebenwirkungs- und/oder Interaktionsgefahr, zum Einsatz kommen. Dazu zählen z.B. die Onkologie, Psychiatrie, Kardiologie und Schmerztherapie, in denen pharmakogenetische Tests zunehmend angewendet werden.

Trotz vieler Fortschritte bestehen weiterhin Herausforderungen, etwa bei der Interpretation seltener Varianten, bei populationsspezifischen Unterschieden oder bei der Integration pharmakogenetischer Informationen in die ärztliche Routine. Darüber hinaus erfordert die Weiterentwicklung der personalisierten Pharmakogenetik langfristig einen Paradigmenwechsel: Weg von einem rein gen-zentrierten Ansatz („ein Gen – ein Medikament“) hin zu einer ganzheitlichen, krankheits- und therapiebezogenen Betrachtung. Hierbei müssen nicht nur primäre genetische Varianten, sondern auch sekundäre Stoffwechsel- und Abbauwege, potenzielle Kompensationsmechanismen, Begleiterkrankungen sowie die individuelle Medikation berücksichtigt werden, um die klinische Relevanz genetischer Befunde fundiert einordnen und in therapeutische Entscheidungen überführen zu können.

Pharmakogenetische Effekte lassen sich grob in zwei Kategorien unterteilen: Zum einen betreffen sie die Pharmakokinetik, also die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung eines Wirkstoffs. Zum anderen beeinflussen sie die Pharmakodynamik, also die Art und Weise, wie ein Medikament mit seinem biologischen Ziel (z. B. einem Rezeptor) interagiert.
Treten Varianten in Genen auf, die an diesen Prozessen beteiligt sind, kann das zur Folge haben, dass Medikamente zu schnell oder zu langsam wirken, unerwünschte Wirkungen auftreten oder die Therapie nicht den gewünschten Effekt zeigt (Abbildung 2).

Die häufigsten genetische Varianten im Bereich der Pharmakogenetik sind sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (engl. Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs), bei denen sich die Basenfolge an einer bestimmten Position im Erbgut zwischen Individuen unterscheidet. Darüber hinaus können strukturelle Varianten wie Kopienzahlveränderungen (engl. Copy Number Variations, CNVs), Deletionen, Duplikationen oder komplexe Genumbauten (sogenannte Hybrid-Allele) eine wichtige Rolle spielen. Strukturelle Varianten spielen u.a. für CYP2D6, einem Enzym, das am Stoffwechsel von etwa 20-30% aller häufig verschriebenen Medikamente beteiligt ist (Yang et al. 2020), eine zentrale Rolle. In der Diagnostik sind solche Varianten jedoch schwierig zu erfassen, da sie mit den bisher üblichen Methoden oft nicht zuverlässig erkannt werden.

Zurzeit erfolgt die Analyse pharmakogenetischer Varianten überwiegend mithilfe sogenannter Genotypisierungs-Arrays. Diese Technologie ermöglicht eine schnelle und kosteneffiziente Untersuchung zahlreicher genetischer Varianten. Allerdings können damit ausschließlich bereits bekannte und meist häufig in der Bevölkerung vorkommende Varianten erfasst werden. Seltener auftretende oder bislang unbeschriebene genetische Veränderungen, die ebenfalls einen klinisch relevanten Einfluss auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Medikamenten haben können, bleiben mit dieser Methode in der Regel unentdeckt. Zudem ist die Auflösung von Genotypisierungs-Arrays hinsichtlich struktureller Varianten begrenzt, wodurch diese nur eingeschränkt oder nicht zuverlässig detektiert werden können.
Im Gegensatz dazu bieten klassische Sequenzierverfahren auf Basis kurzer DNA-Fragmente (Short-Read-Sequencing, z. B. Illumina) zwar breitere Analysemöglichkeiten, sind jedoch aufgrund kurzer Leselängen und begrenzter Auflösung repetitiver oder homologer Sequenzen, sowie die eingeschränkte phasentreue Allelzuordnung für die Untersuchung pharmakogenetischer Varianten ebenfalls nicht optimal für die pharmakogenetische Diagnostik geeignet. 
Einen vielversprechenden Fortschritt bieten hier neue Sequenziertechnologien mit langen Leselängen (Long-Read-Sequencing, z. B. Oxford Nanopore Technologies). Sie ermöglichen u.a. eine deutlich präzisere Erfassung struktureller und komplexer genetischer Varianten, sowie eine phasentreue Allelzuordnung.

Ziel der translationalen Pharmakogenetik ist es, neue wissenschaftliche Erkenntnisse möglichst schnell in den klinischen Alltag zu übertragen – also von der Forschung direkt zum Patienten. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich daher mit verschiedenen Schwerpunkten, um die Anwendung pharmakogenetischer Diagnostik in der Versorgung weiterzuentwickeln:

• Moderne Testverfahren: Wir entwickeln und validieren neue Technologien für die pharmakogenetische Diagnostik, insbesondere im Bereich Long-Read-Sequenzierung. Diese wird langfristig eine präzisere Untersuchung komplexer genetischer Strukturen und die Einbeziehung seltener Varianten ermöglichen, die mit bisherigen Methoden nur schwer bzw. nicht zugänglich waren.
• Ganzheitlicher pharmakogenetischer Ansatz: In unserer Forschung gehen wir über den klassischen „ein Gen – ein Medikament“-Ansatz hinaus. Statt isoliert nur einzelne Gene zu betrachten, untersuchen wir krankheits- und therapiebezogene Zusammenhänge. Dabei berücksichtigen wir auch genetischen Varianten in alternativen/sekundären Stoffwechselwegen, potenzielle Kompensationsmechanismen, Begleiterkrankungen und die individuelle Medikation, mit dem Ziel, pharmakogenetische Befunde künftig noch differenzierter und klinisch relevanter einordnen zu können.
• Intelligente Datenverknüpfung: Wir erforschen innovative Ansätze zur KI-gestützten Auswertung genetischer Daten, z.B. durch die kombinierte Analyse von Sequenzierungs- und Genotypisierungsdaten. Ziel ist es hierbei, genetische Informationen aus verschiedenen Quellen effizient zusammenzuführen und dadurch die Präzision der pharmakogenetischen Diagnostik weiter zu verbessern.
• Von der Analyse zur Anwendung: Wir entwickeln praxisnahe diagnostische Workflows für die klinische Umsetzung pharmakogenetischer Diagnostik, von der Laboranalyse bis zur verständlichen Ergebnisdarstellung mit Therapieempfehlungen im ärztlichen Bericht („Reporting“). Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Frage wie sich pharmakogenetische Tests sinnvoll in bestehende Versorgungsstrukturen integrieren lassen, zum Beispiel in der Klinik, Apotheke oder Hausarztpraxis.